외측 격막 뉴로텐신 뉴런에서 결절핵까지의 회로는 쾌락 섭식을 조절합니다

분자 정신의학 27권, 4843~4860페이지(2022)이 기사 인용

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섭식 행동은 신체의 항상성 요구와 음식의 쾌락적 가치에 의해 조절됩니다. 맛있고 에너지 밀도가 높은 음식에 쉽게 접근할 수 있고 이에 따른 비만 확산은 쾌락적 섭식을 조절하는 신경 회로에 대한 더 나은 이해가 시급히 필요하다는 점을 강조합니다. 여기에서 우리는 측면 격막(LSNts)의 뉴로텐신 양성 뉴런이 쾌락 수유 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 보고합니다. LSNt를 억제하면 특히 맛있는 음식의 공급을 촉진하는 반면, LSNt의 활성화는 전반적인 공급을 억제합니다. LSNts 뉴런은 GABA 신호를 통해 결절핵(TU)으로 투사되어 쾌락 섭식을 조절하는 반면, LSNts→SUM(상수핵)의 뉴로텐신 신호는 전반적인 섭식을 억제하는 데 충분합니다. 생체 내 칼슘 이미징 및 광유전학적 조작은 먹이를 먹는 동안 활성화되고 억제되는 LSNts 뉴런의 두 집단을 보여 주며, 이는 각각 음식 탐색 및 소비에 기여합니다. LSNts 또는 LSNts→TU의 만성 활성화는 고지 방식으로 유발된 비만을 줄이는 데 충분합니다. 우리의 연구 결과는 LSNts→TU가 쾌락 수유를 조절하는 주요 경로임을 시사합니다.

비만 및 관련 대사 질환의 발병률은 지난 수십 년 동안 급격히 증가했으며 전 세계적으로 주요 건강 문제가 되었습니다[1]. 비만 유행의 주요 원인은 현대 사회에서 맛이 좋고 칼로리가 높은 음식이 압도적으로 많기 때문에 발생하는 과식입니다. 섭식은 에너지 수요에 의해 이루어질 수 있으며, 이는 대사 항상성을 유지하기 위해 진화적으로 보존된 메커니즘입니다. 이러한 항상성 수유는 뇌 네트워크와 순환 호르몬의 활동에 의해 엄격하게 제어됩니다[2,3,4]. 반면, 쾌락적 섭식은 대사적 필요 없이 맛있는 음식을 섭취하는 즐거움에 의해 주도되며, 이는 과식과 비만에 기여하는 주요 요인입니다[5].

항상성 섭식을 중재하는 신경 회로가 광범위하게 연구되었지만, 쾌락적 섭식을 조절하는 신경 기질에 대해서는 알려진 바가 훨씬 적습니다[6,7,8]. 항상성 및 쾌락적 섭식은 별도의 별개의 신경 회로에 의해 처리될 수 있습니다[6]. 아치형 핵(ARC) 및 측면 시상하부 영역(LHA)을 포함한 시상하부 핵은 배고픔 신호를 음식 탐색 및 소비로 변환하는 항상성 섭식을 중재하는 것으로 잘 알려져 있습니다[9]. 일반적으로 쾌락 섭식은 복부 피개 영역(VTA)과 그 표적인 측격핵(NAc)을 포함하는 중변연계 도파민 보상 시스템에 의해 매개되는 것으로 추정됩니다[2, 10, 11]. 그러나 유전적으로 조작된 도파민 결핍 쥐는 출생 후 몇 주 내에 섭식을 중단하고 죽습니다[12]. 이는 VTA 도파민 시스템이 항상성 섭식과 같은 동물의 생존에 중요한 행동을 조절하는 데에도 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다. 또한, ARC의 아구티 관련 펩타이드(AGRP) 발현 뉴런은 항상성 섭식을 조절하는 것으로 잘 알려져 있습니다[13]. AGRP 뉴런의 제거는 일반 음식 섭취를 폐지하지만 그렐린에 의해 유발된 맛있는 음식 섭취에는 영향을 미치지 않았습니다[14]. 최근 연구에 따르면 NAc에 대한 전뇌실방시상(aPVT) 입력을 활성화하면 고지방 음식의 쾌락적 섭식을 촉진하지만 밤새 음식 섭취에는 영향을 미치지 않습니다[15]. 이러한 연구는 별개의 신경 회로가 항상성 및 쾌락적 섭식에 차등적으로 기여할 수 있음을 시사했습니다.

측면 격막(LS)은 해마 입력을 수신하고 시상하부로 대규모 투영을 보냅니다. 따라서 음식 기호성과 같은 상황별 정보를 통합하여 먹이 행동을 안내하는 데 특히 좋은 위치에 있습니다. 이전 연구에서는 일반적인 섭식과 스트레스로 인한 불안을 조절하는 데 있어 LS의 잠재적인 역할을 제안했습니다[4, 16]. 그러나 LS 세포 유형과 회로가 쾌락 수유에 어떻게 기여하는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

0.05./p> 0.05; high-sucrose food, F(1,18) = 5.234, P < 0.05; high-fat food, F(1,18) = 6.420, P < 0.05) followed by Sidak's post hoc test, ***P < 0.001, means ± s.e.m. D CNO injection reduced the total intake of sucrose solution (upper panel) and Ensure (lower panel) by hM3D-expressing (n = 7) but not mCherry-expressing mice (n = 5). Sucrose solution: two-way ANOVA (F(1,20) = 7.96, P < 0.05) followed by Sidak's post hoc test. ***P < 0.001. Ensure: two-way ANOVA (F(1,20) = 15.70, P < 0.001) followed by Tukey's post hoc test. ****P < 0.0001. Means ± s.e.m./p> 0.05; palatable food, F(2,30) = 6.563, P < 0.01) followed by Tukey's post hoc test. ns, no significant difference and *P < 0.05. Means ± s.e.m. F Effects of chemogenetic activation of LSNts neurons on food intake (left panel: standard chow, right panel: palatable food) by LacZ control (n = 11), vGAT knockdown (n = 9) and Nts knockdown (n = 13) mice. Two-way ANOVA (standard chow, F(2,60) = 4.661, P < 0.05; palatable food, F(2,60) = 5.583, P < 0.01) followed by Sidak's post hoc test. ns, no significant difference, *P < 0.05, ***P < 0.001, and ****P < 0.0001, means ± s.e.m. G Representative images showing that the CNO (2 mg/kg) injection induced robust c-fos expression in LSNts neurons in LacZ control, vGAT knockdown and Nts knockdown mice. Scale bar: 100 μm. H Statistical analysis of the ratio of c-fos+ cells after saline and CNO injection in LacZ control (n = 3), vGAT knockdown (n = 3) and Nts knockdown (n = 3) mice. One-way ANOVA (F(5,12) = 854.6, P < 0.0001) followed by Tukey's post hoc test. ****P < 0.0001. Means ± s.e.m./p> 0.05). Means ± s.e.m. J Optogenetic inhibition of TU-projecting LSNts neurons significantly increased the intake of Ensure. EYFP control group, n = 5; eNpHR group, n = 6. Two-way ANOVA (F(1,18) = 5.341, P < 0.05) followed by Sidak's post hoc test. **P < 0.01. Means ± s.e.m. K Representative images showing the in situ hybridization results for the neurotensin receptor 1 (NtsR1) mRNA signal in the SUM. L Schematic showing the experimental design for the local infusion of the Nts peptide into the SUM. M Quantification of 2-h intake of standard chow after saline (gray bar, n = 8) or Nts (blue bar, n = 8) administration to the SUM. Wilcoxon signed-rank test. ***P < 0.001. N Quantification of 2-h intake of high-fat food after saline (gray bar, n = 8) or Nts (blue bar, n = 8) administration to the SUM. Wilcoxon signed-rank test. **P < 0.01. O Average Ca2+ activity of LSNts→TU recorded by fiber photometry during free feeding of regular food (left panel) or Ensure (right panel). Upper panel: Population average from 5 mice. Lower panel: Ca2+ activity in individual mice. P Average Ca2+ activity of the LSNts→SUM circuit recorded by fiber photometry during free feeding of regular food (left panel) or Ensure (right panel). Upper panel: Population average from 3 mice. Lower panel: Ca2+ activity in individual mice./p> 0.05). Means ± s.e.m. E The duration in the center of the open field test for control mice fed standard chow (gray, n = 5), control mice fed a high-fat diet (red, n = 5), LSNts::hM3D mice fed a high-fat diet (green, n = 7) and LSNts→TU::hM3D mice fed a high-fat diet (orange, n = 9). One-way ANOVA (F(3,22) = 1.19, P > 0.05). Means ± s.e.m. F Working model of the molecular and circuitry mechanism by which LSNts neurons regulate hedonic feeding and body weight./p>