뇌

Nature Communications 13권, 기사 번호: 3417(2022) 이 기사 인용

8166 액세스

2 인용

210 알트메트릭

측정항목 세부정보

뇌의 배선 다이어그램을 이해하는 것이 근본적으로 중요함에도 불구하고, 외상성 뇌 손상으로 인해 신경 연결이 어떻게 재배선되는지에 대한 우리의 지식은 현저히 불완전한 상태로 남아 있습니다. 여기서 우리는 외상성 뇌 손상의 마우스 모델에서 억제 뉴런에 대한 입력의 뇌 전체 맵을 생성하기 위해 세포 해상도 전체 뇌 이미징을 사용합니다. 우리는 소마토스타틴 개재뉴런이 여러 뇌 영역에서 초연결 허브로 변환되어 풍부한 로컬 네트워크 연결이 있지만 직접적으로 손상되지 않은 영역에서도 장거리 입력이 감소한다는 것을 발견했습니다. 장거리 입력의 손실은 먼 뇌 영역의 세포 손실과 관련이 없습니다. 부상 부위에 이식된 인터뉴런은 동소성 국소 및 장거리 입력을 수신하며, 이는 심각한 부상 후에도 먼 연결을 설정하는 기계가 그대로 유지된다는 것을 의미합니다. 우리의 결과는 뇌 전체의 억제 뉴런에 대한 직접적인 입력의 공간적 재구성을 포함하는 외상성 뇌 손상 후 억제를 유지하고 최적화하는 잠재적인 전략을 밝혀냅니다.

뇌 기능은 로컬 네트워크의 입력과 출력을 제어하는 ​​매우 다양한 억제성 중간 뉴런 그룹에 의존합니다. 대뇌 피질에서는 가장 큰 개재뉴런 집단 중 하나가 신경펩타이드인 소마토스타틴(SST)4,5,6을 발현합니다. 이들 세포는 수상돌기를 억제하여 국소 주요 뉴런에 대한 글루타메이트 입력의 통합을 조절합니다. 이는 시냅스 가소성, 학습 및 기억을 형성하는 데 독특한 역할을 부여합니다7,8,9,10,11,12,13,14. 그러나 SST 개재뉴런은 뇌 손상 후 세포 사멸에 가장 취약한 것 중 하나이며, 이들의 손실은 간질, 외상성 뇌 손상(TBI) 및 알츠하이머병의 실험 모델에서 잘 문서화되었습니다. 인간20,21. 해마에서 살아남은 SST 개재뉴런은 더 많은 흥분성 추진력을 받고 글루타메이트성 뉴런에 새로운 억제 시냅스를 형성하며 심지어 일반적으로 차지하지 않는 영역까지 성장합니다22,23,24,25. 이러한 국소 회로 재배선 패턴은 뇌 손상이 뉴런 간 연결을 훨씬 더 큰 규모로 재구성하는지 여부에 대한 의문을 제기합니다.

편견 없는 방식으로 이러한 가능성을 해결하기 위해 우리는 역행성 단시냅스 광견병 바이러스 시스템과 향상된 전체 뇌 조직 제거 기술을 활용하여 초점 TBI의 마우스 모델에서 SST 중간 뉴런에 대한 직접 입력의 뇌 전체 맵을 만들었습니다. 우리는 부상 부위의 해마 SST 개재 뉴런에 대한 로컬 및 장거리 입력 모두에서 극적인 정량적 차이를 발견했습니다. 그러나 먼 입력 영역 자체 내에서는 뉴런 손실이 없었고, 시작 뉴런을 표적으로 하는 뉴런 하위 유형의 비율은 안정적이었습니다. 놀랍게도 우리는 해마와 양방향으로 상호 작용하지만 초기 모욕에 의해 직접적으로 손상되지 않은 전두엽 피질(PFC)의 손상에서 멀리 떨어진 유사한 회로 재구성 패턴을 발견했습니다. 병변이 있는 해마에 이식된 중간뉴런 전구세포는 적절한 장거리 연결을 성공적으로 확립했습니다. 그러나 이식편 유래 개재뉴런은 TBI 이후에 나타나는 향상된 국소 입력을 유지했습니다. 따라서 우리의 실험은 뇌 손상 후 대규모 회로 리모델링에 대한 새로운 통찰력을 제공하고 뇌 손상이 부분적으로 제한된 경우에도 이전에 평가했던 것보다 전체 뇌의 신경 회로 기능에 훨씬 더 광범위한 영향을 미친다는 것을 제안합니다.

로컬 네트워크 활동과 기억을 형성하는 데 중요한 역할에도 불구하고 치아 이랑의 SST 개재 뉴런에 대한 뇌 전체의 정확한 입력은 체계적으로 정의되지 않았습니다. 우리는 거의 모든 SST 중간 뉴런에 GFP27을 표시하는 리포터 마우스를 사용하여 TBI 후 만성 기간 동안 SST+ 뉴런 밀도를 먼저 정량화했습니다. P60(충격 깊이 1.0mm, 충격 깊이 3.5ms 및 500ms 기간)에서 젊은 성인 마우스에 일방성 제어 피질 충격(CCI) 손상을 전달하고 8주 후에 면역염색을 위해 동물을 처리했습니다. 이 기간은 장기적인 신경병리학 및 행동 표현형이 잘 확립되는 시기에 해당합니다. 모든 뇌 손상 생쥐에서 병변은 신피질의 두께를 통해 확장되는 공동으로 구성되었으며 해마의 주요 세포층이 실질적으로 왜곡되고 얇아졌습니다 (그림 1a). 우리는 이전 연구에서 보고된 SST 개재 뉴런의 단기 손실과 일치하는 hilus에서 GFP+ 세포의 ~65% 감소를 관찰했습니다(그림 1b, 보충 데이터 1).