하나면 끝? CRISPR가 여러 질병에 대한 임상 전망을 어떻게 변화시키고 있습니까?

약 10년 전 공상 과학 소설을 현실로 만든 논문이 Science1에 게재되었습니다. Emmanuel Charpentier, Jennifer Doudna 및 동료들은 이전 유전자 편집 도구보다 훨씬 쉽고 다재다능한 방식으로 게놈 편집을 수행하기 위해 박테리아 면역 체계의 요소를 활용하는 수단을 확인했다고 보고했습니다.

이 시스템은 CRISPR(클러스터된 규칙적인 간격의 회문 반복 반복의 약어)라고 하며 이후 학계 및 상업 회사에서 유전자 돌연변이로 인한 질병 치료에 사용하기 위해 개발되었습니다.

이 기술을 사용하면 Cas9라는 CRISPR 관련 단백질 내에 있는 RNA 가이드에 의해 결정된 위치에서 DNA를 변경할 수 있습니다. Cas9은 RNA 가이드에서 지정한 부위에서 DNA의 두 가닥을 모두 절단하는 뉴클레아제 효소입니다. 그런 다음 세포는 절단 부위의 서열에 작은 변화를 주어 이중 가닥 절단 부분의 끝 부분을 함께 붙여 넣거나 절단 부위에 새로운 DNA 조각을 통합하여 DNA를 복구합니다. 중요한 것은 20개 염기 가이드 RNA 서열이 쉽게 변경될 수 있다는 점입니다. 즉, Cas9를 다른 유전자로 리디렉션하는 것이 상대적으로 간단하다는 의미입니다.

효율성 향상 및 비용 절감과 함께 이러한 단순성은 CRISPR-Cas9가 아연 핑거 뉴클레아제 및 이중 가닥 DNA 절단을 생성하는 전사 활성제 유사 이펙터 뉴클레아제를 기반으로 하는 초기 유전자 편집 기술을 빠르게 앞지르는 것을 의미합니다.

오늘날 승인된 CRISPR 치료법을 사용하는 최초의 경주가 진행되고 있으며 빠른 진전으로 인해 2023년은 임상적 성공 측면에서 유전자 편집의 중요한 해가 될 가능성이 높습니다.

올해 3월 런던에서 열린 인간 게놈 편집에 관한 제3차 국제 정상회담에서 하버드 대학교 브로드 연구소 교수이자 하워드 휴즈 의학 연구소 연구원이자 여러 전문 기업의 공동 창업자인 데이비드 리우(David Liu)가 연설했습니다. 유전자 편집은 당시 Clinicaltrials.gov에 53건의 치료용 유전자 편집 임상 시험이 등록되어 있다고 밝혔습니다. 이 중 2/3는 CRISPR 뉴클레아제와 관련이 있으며, 200명 이상의 환자가 이미 중단될 경우 임상적 이점을 제공하는 서열을 표적으로 하는 치료법으로 치료를 받았습니다.

현재 이 경쟁의 선두 주자는 Vertex Pharmaceuticals와 CRISPR의 공동 노력으로 개발된 CRISPR-Cas9 기반 겸상 적혈구 질환(SCD) 및 수혈 의존성 b-지중해빈혈(TDT) 치료제인 Exa-cel로 보입니다. 치료학.

SCD는 병태생리학이 이미 잘 알려져 있고 충족되지 않은 임상적 수요가 크기 때문에 유전자 편집을 통한 치료에 좋은 표적입니다. 실제로 전 세계 수백만 명의 사람들이 SCD를 앓고 있으며 매년 약 300,000명의 아기가 이 질환을 갖고 태어납니다.2

이 유전병은 성인 헤모글로빈의 주요 구성 요소를 암호화하는 b-글로빈 유전자(HBB)의 돌연변이로 인해 발생합니다. 이 질병은 초승달 또는 '낫' 모양의 적혈구가 특징이며 혈액 산소 수준이 낮고 혈관이 막히는 결과를 낳습니다. 이는 만성 급성 통증 증후군, 심각한 세균 감염, 괴사, 만성 장기 손상 및 수명 단축을 유발합니다. 그러나 겸상 적혈구 질환 환자는 건강하게 태어나고 태아 헤모글로빈 유전자가 침묵되고 성인 헤모글로빈으로 대체되면서 유아기에 질병이 나타나기 시작합니다.

현재 SCD 환자를 치료하기 위해 CRISPR를 사용하는 두 가지 전략이 있습니다. 첫 번째는 HBB 돌연변이의 영향을 받지 않는 태아 헤모글로빈 수치를 높이는 것을 목표로 하고, 두 번째는 돌연변이를 직접 복구하도록 설계되었습니다. 두 가지 모두 환자에게서 줄기세포를 제거하고 CRISPR로 편집한 다음 다시 주입하는 생체외 접근법을 사용하여 수행됩니다.

엑사셀은 SCD 및 TBT 환자의 태아 헤모글로빈3 수준과 관련이 있는 것으로 알려진 BCL11A 적혈구 증강제를 표적으로 삼는다. CRISPR-Cas9로 이 위치의 유전자를 편집하면 태아 헤모글로빈의 억제가 해제됩니다.